Häufig ist zu hören, dass es an Alternativen zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese gemangelt hätte und dass genau dies dann auch ein Grund für die anhaltende Dominanz der Amyloid-fokussierten These war. Wie hier ausgeführt, gab es aber von Beginn der Alzheimer-Forschung an, besonders auch nach Einführung des Amyloid-Fokus eine ganze Reihe sehr fundierter alternativer Erklärungsmodelle und Hypothesen. Einige von ihnen erschienen offensichtlich zur falschen Zeit, also während des Hypes um die sich häufenden Hinweise für eine kausale Rolle von Amyloid-Beta. Andere betrafen Beobachtungen, die eine weitere eingehende Analyse erfordert hätten, was in einer von Amyloid-Beta getriebenen Forschungsatmosphäre schwierig war und deshalb häufig nicht mehr stattfand. Prominente alternative Erklärungsansätze, die in den letzten 30 Jahren aufgetaucht sind, sind etwa die Oxidative-Stress-Hypothese, die Zwei-Treffer-Hypothese, die Presenilin-Hypothese, die Antimikrobielle Hypothese, die Infektionshypothese, oder die Veränderte Lipostase-Hypothese. Darüber hinaus wird immer deutlicher, dass die Pathogenesen verschiedene neurodegenerative Erkrankungen vielfach stark überlappen, sich pathologische Wege teilen, und dass die meisten Alzheimer-Fälle Im Gehirngewebe Mischpathologien aufweisen; eine reine Alzheimer-Krankheit, definiert als Plaque-und Tangle-Krankheit, ist eher selten. Einige der alternativen Erklärungsmodelle, teilweise aus den 1990ern stammend, erleben in jüngster Zeit ein Revival und werden nun mit größerem Nachdruck verfolgt, auch weil der jahrzehntelange Fokus auf Amyloid bei der Suche nach einer überzeugenden krankheitsmodifizierenden Therapie oder Heilung nicht so erfolgreich war, wie erhofft. Besondere Aufmerksamkeit erhält aktuell die bereits Ende der 1990er-Jahre vorgelegte Infektionshypothese. Beim Betrachten der breiten Palette alternativer Hypothesen wird ebenfalls klar, dass Alzheimer wohl sehr vielfältig ist und eher einem Syndrom gleicht, also eine ganze Reihe potenzieller Auslöser mit gleichen Auswirkungen hat.