Kopfschmerz zurückzuführen auf Substanzgebrauch oder Substanzexposition kann durch eine unerwünschte Wirkung einer Substanz im Rahmen des normalen therapeutischen Einsatzes, in experimentellen Untersuchungen oder durch eine toxische Substanz verursacht werden. Kopfschmerzen als unerwünschte Wirkung sind für viele Medikamente dokumentiert. Nur wenn Kopfschmerzen in doppelblind-kontrollierten Studien häufiger nach Verum als nach Placebo auftreten, können sie als unerwünschte Wirkung betrachtet werden. In der Vergangenheit wurden Kopfschmerzen nach Einnahme von Substanzen häufig als primäre Kopfschmerzerkrankungen diagnostiziert. So wurde teilweise die Migräne als Nahrungsmittelallergie aufgefasst, bei der bestimmte Wirkstoffe aus Nahrungsmitteln Migräneanfälle bedingen sollten. Tatsächlich gibt es eine Reihe von Wirkstoffen, deren Einnahme aufgrund eines direkten Effektes zu Kopfschmerzen führen kann. Diese Kopfschmerzen sind nicht innerhalb der Gruppe der primären Kopfschmerzen zu klassifizieren. Sie sind eigenständige sekundäre Kopfschmerzerkrankungen. Triggert eine Substanz ungewollt sonst auch bestehende primäre Kopfschmerzen (z. B. Alkohol eine Migräneattacke), dann wird weiter die Diagnose der primären Kopfschmerzerkrankung gestellt. Löst diese Substanz jedoch neue Kopfschmerzen aus, die sonst nicht auftreten, handelt es sich um sekundäre Kopfschmerzen, die ursächlich auf die Substanz zurückgeführt werden können. Wenn sich eine bereits vorhandene primäre Kopfschmerzerkrankung mit gleicher Phänomenologie durch Substanzeinnahme verschlechtert, ist die bestehende primäre Kopfschmerzerkrankung zu diagnostizieren. Falls die Anzahl der Kopfschmerztage sich jedoch um mehr als 100 % erhöht, sollte der dafür vermutete Grund hinter der Kopfschmerzdiagnose in Klammern angegeben werden. Treten durch die Substanz neue Kopfschmerzen auf, die neben der bereits bestehenden Kopfschmerzform zusätzlich bestehen, werden multiple Diagnosen gestellt, die primäre und die sekundäre Kopfschmerzerkrankung jeweils getrennt diagnostiziert. Ein besonders relevante Gruppe ist der Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (MÜK). Dieser kann als Komplikation in der Behandlung von primären Kopfschmerzen auftreten. In diesem Kapitel werden die Klinik und die pathophysiologischen Grundlagen dieser Kopfschmerzformen beschrieben. Es werden die zeitgemäße Akuttherapie sowie die vorbeugende Behandlung erörtert. Berücksichtigt werden dabei aktuelle Leitlinien und die neueste wissenschaftliche Literatur. Die Ausführungen sind auf die Anwendung in der Praxis ausgerichtet.